Progetto Ostmark: malattie dell’invecchiamento e della fragilità ossea

(Progetto sostenuto da GSD Foundation e da bando di Fondazione Cariplo, “Ricerca biomedica sulle malattie dell’invecchiamento”)

Lo studio ha come scopo l’identificazione di marcatori nel sangue che possano essere indice dello stato di fragilità dell’anziano. La fragilità, o sindrome da fragilità, è una condizione complessa e molto varia dal punto di vista clinico tipica di tutte le forme di invecchiamento. Sebbene con presentazioni cliniche differenti, le fragilità sono accomunate, dalla ridotta funzionalità muscoloscheletrica e, conseguentemente, da limitazioni del movimento, disabilità, peggioramento della qualità della vita e aumento del rischio di morte.

Rispetto agli approcci più comuni, che vedono le condizioni patologiche muscoloscheletriche come una conseguenza dell’invecchiamento, il nostro studio pone il sistema muscoloscheletrico al centro e ne definisce la sua disfunzione come possibile causa, o concausa, dell’invecchiamento e della fragilità. Ossa e muscoli, infatti, occupano circa l’80% del peso corporeo totale e svolgono importanti ruoli metabolici, endocrini ed ormonali. In particolare l’osteocalcina, una molecola prodotta dall’osso, importante per la corretta mineralizzazione e che potrebbe avere un ruolo come segnalatore della condizione energetica dell’osso, fungendo, quindi, da modulatore del metabolismo. Quando il metabolismo osseo risulta alterato (osteoporosi), ci potrebbe essere un riflesso su altre funzioni dell’organismo per il tramite di questa molecola. In questi casi la vitamina K, un composto fondamentale spesso poco considerato, è un regolatore essenziale del metabolismo di osteocalcina e, potenzialmente, delle condizioni patologiche connesse.

Il progetto oggi

Stiamo caratterizzando l’osteocalcina dal punto di vista della struttura chimica nelle diverse condizioni, contestualizzando il ruolo biologico e i suoi effetti in cellule di organi regolatori delle risorse energetiche dell’organismo e ne stiamo valutando le modifiche in seguito alla supplementazione con vitamina K di pazienti con osteoporosi severa.

In collaborazione con: Laboratorio di Biochimica Sperimentale IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi; Università degli Studi di Milano – Servizio di Endocrinologia e Diabetologia; Università degli Studi di Milano-Bicocca - Dipartimento di Bioscienze.

Sialidasi NEU3: una proteina contro l’infarto del miocardio

(Progetto di ricerca svoltosi nell’ambito del Bando di Fondazione Cariplo 2018 categoria “Giovani Ricercatori”).

Le patologie cardiovascolari rappresentano ancora oggi una delle principali cause di morte a livello mondiale, anche più dei tumori. Le più frequenti cause di decesso sono rappresentate dalle sindromi coronariche, tra cui l’infarto acuto del miocardio. Oggi, la cardiologia interventistica ha sviluppato strategie in grado di ripristinare la circolazione e salvare la vita dei pazienti. Tuttavia, il ripristino della circolazione nelle coronarie causa infiammazione e stress ossidativo (“danno da ischemia e riperfusione”), responsabile di più del 50% del danno totale indotto dall’infarto.

Il progetto intende studiare i meccanismi molecolari responsabili della risposta del miocardio al “danno da ischemia e riperfusione”, dopo un infarto acuto del miocardio, responsabile dello sviluppo di insufficienza cardiaca a lungo termine. L’obiettivo specifico del progetto è comprendere il ruolo di una particolare proteina, la sialidasi NEU3, presente in tutti i tessuti del nostro organismo, nella regolazione dei meccanismi di difesa delle cellule cardiache e mimarne gli effetti tramite nuovi farmaci, così da individuare una possibile strategia terapeutica innovativa per rendere il cuore più resistente e ridurre l’impatto dell’infarto sulla salute dei pazienti.

Responsabili: Dott. Andrea Ghiroldi; Dott. Marco Piccoli; Prof. Luigi Anastasia

Laboratorio di Cellule Staminali per l’Ingegneria Tissutale, IRCCS Policlinico San Donato

Editing genomico: correzione del difetto genetico

(Progetto di ricerca sviluppato nell’ambito del bando Telethon Research Projects 2019 grazie al generoso contributo di Fondazione Telethon)

La distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) è la forma più comune di distrofia muscolare negli adulti (1 caso ogni 5000 individui) e colpisce vari organi, in particolare i muscoli e il sistema nervoso centrale, con conseguenti disturbi della funzionalità cardiaca, atrofia muscolare e alterazione delle funzioni cognitive. Soprattutto nelle forme più gravi, la qualità e l'aspettativa di vita delle persone affette risultano gravemente compromesse. La causa della malattia sta nell’aumento abnorme del numero di triplette di CTG (le basi citosina, timina e guanina, elementi costitutivi del DNA) presenti in un gene denominato DMPK e nella produzione di un RNA messaggero “tossico” per le cellule, che provoca una alterazione generalizzata dell’espressione genica. Sebbene siano stati tentati molti approcci terapeutici, principalmente rivolti ad alleviare i sintomi, nessuno di questi ha portato finora ad una cura definitiva della malattia.

L’obiettivo di questo studio è di ottenere una correzione del difetto genetico utilizzando un metodo di editing genomico basato sull’uso del complesso CRISPR-Cas9.

In particolare, ci proponiamo di ottenere una efficiente correzione del difetto genetico e conseguente recupero delle alterazioni molecolari tipicamente associate alla malattia, sia in cellule in coltura derivate da pazienti affetti da DM1, sia nel muscolo scheletrico di modelli murini, che contengono nel loro genoma un gene DMPK umano mutato.

I risultati ottenuti fino a ora

L’elevata efficienza e precisione con cui i sistemi CRISPR-Cas9 tagliano il DNA, possono essere sfruttate, con opportune modifiche, per tagliare il DNA in un sito predeterminato, rendendo la tecnica particolarmente versatile e con possibili applicazioni terapeutiche in un gran numero di malattie genetiche.

La tecnologia CRISPR-Cas9 ci ha permesso di ottenere una efficiente correzione del difetto genetico e il conseguente recupero delle alterazioni molecolari tipicamente associate alla malattia, sia in cellule in coltura derivate da pazienti affetti da DM1, sia nel muscolo scheletrico di modelli murini, che contengono nel loro genoma un gene DMPK umano mutato. Si stanno ora perfezionando gli studi preclinici sul modello murino per ottenere anche un recupero sulle funzioni motorie e comportamentali.

I dati preclinici ottenuti hanno confermato che è possibile ottenere la correzione del difetto genetico in maniera modulabile, sicura ed efficace ed è quindi plausibile che in futuro questa terapia genica possa essere applicata ai pazienti affetti dalla DM1.

Progetto condotto grazie alla collaborazione tra il Dott. Fabio Martelli, Responsabile del Laboratorio di Cardiologia Molecolare - IRCCS Policlinico San Donato e la dott.sa Germana Falcone, Istituto di Biochimica e Biologia Cellulare del CNR.  

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